La città, situata in parte su un’ampia ansa del fiume Krka, è il centro più importante della Bassa Carniola, polo industriale con aziende metalmeccaniche, tessili e farmaceutiche (è la sede del colosso Krka). Il nucleo urbano medievale ha conservato la struttura viaria delle origini e alcuni tratti delle mura difensive.
Lungo la riva della Krka correva una strada frequentata dagli illiri e dai celti, come testimoniano i numerosi ritrovamenti; anche i romani costruirono una via da Emona (Lubiana) a Siscia (Sisak). Grazie alla presenza di queste arterie, la zona di Novo Mesto fu abitata senza interruzioni dalla tarda età del Bronzo (IX secolo a.C.). Nel basso medioevo il luogo era conosciuto col nome di Gradac e la prima menzione risale al 1237; nel 1331 era un centro commerciale. Nel 1365 Rodolfo d’Asburgo fondò la città di Rudolfswerth, il cui nome nel XV secolo mutò in Neustadt (Città Nuova), per gli sloveni Novo Mesto. La città venne cinta di mura e dichiarata borgo franco; posta su una altura strapiombante sul fiume e quindi facilmente difendibile, si sviluppò rapidamente. Assunse un ruolo rilevante come struttura militare quando iniziarono le incursioni turche: si hanno notizie di assalti e incendi che distrussero le abitazioni, salvando solo gli edifici religiosi. Con la fondazione di Karlovac, la grandiosa città fortificata voluta da Carlo d’Asburgo nel 1579 a poche decine di chilometri (oggi fa parte della Croazia), Novo Mesto perse l’importanza militare e iniziò un lungo declino, tornando a essere un mercato di prodotti agricoli fino al dopoguerra, quando si trasformò in centro di industrie.