È l’arteria di intersecazione est-ovest più importante di Manhattan, creata alla fine dell’Ottocento come linea centrale e oggi affiancata da edifici delle varie tendenze architettoniche del XX secolo. Iniziando dall’incrocio con la Fifth Avenue e scendendo verso l’East River, sottopassato il cavalcavia di Park Avenue e lasciato a sinistra il Grand Central Terminal, ecco la vasta struttura del Grand Hyatt Hotel (109 East 42nd Street), con pianta ad H, del 1980. Continuando, si incontrano: al N. 122 il Chanin Building, costruito in stile art déco nel 1929 e abbellito in facciata da elaborate decorazioni di soggetto naturalistico; quindi, al N. 150, il Mobil Building, vasto blocco realizzato nel 1955 con base a vetri blu e pareti esterne rivestite da pannelli d’alluminio. Oltrepassati il Chrysler Building e la Third Avenue, al N. 220 si trova il News Building, già sede del diffusissimo quotidiano The Daily News. L’edificio, eretto da Howells e Hood nel 1930, si innalza per 37 piani e presenta sopra l’ingresso un rilievo in granito alto 3 piani e raffigurante una folla di impiegati; nell’atrio sono un mappamondo girevole e un orologio che segna le ore di 17 diverse parti del mondo. Sul lato sinistro della strada, al N. 321, è invece il Ford Foundation Building.